miércoles, 20 de junio de 2012

¿Cómo se registra el envejecimiento en nuestros genes?

El ADN de este hombre de 103 años de edad, tiene un menor número de modificaciones químicas que el de un bebé recién nacido. Imagen: Manel Esteller

"El gran secreto que comparten todas las personas de edad es que realmente no han cambiado", escribió la novelista Doris Lessing. "El cuerpo se modifica, pero no cambia en absoluto" Desde el punto de vista genético, hay mucho de verdad en esa afirmación: A medida que envejecemos, el núcleo de nuestro ser biológico - la secuencia de nuestro ADN, nuestros genes - sigue siendo el mismo. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que los cambios químicos más sutiles de nuestro ADN se producen a medida que envejecemos. La comparación del ADN de un bebé recién nacido con la de un centenario muestra que el alcance de estos cambios pueden ser dramáticos y que pueden ayudar a explicarnos por qué nuestro riesgo de cáncer y otras enfermedades aumenta a medida que envejecemos.

El ADN se compone de cuatro bloques de construcción básicos - adenina, timina, guanina y citosina - y la secuencia de estos nucleótidos dentro de un gen determina qué proteína producen. Los genes se pueden activar y desactivar cuando sea necesario y la regulación de los genes a menudo implica lo que se llama mecanismos epigenéticos que producen alteraciones químicas en el ADN. Uno de los más comunes de estos cambios epigenéticos implica la unión de un grupo metilo -un átomo de carbono y tres átomos de hidrógeno- con un nucleótido, generalmente citosina. En general, esta unión, llamada metilación, desactiva el gen en cuestión.

Las investigaciones recientes sugieren que los cambios en los patrones de metilación de ADN como cuando una persona envejece pueden contribuir a enfermedades cuyos riesgos aumentan con la edad, incluyendo el cáncer. Para tener una mejor idea de cómo cambian los patrones de metilación con la edad, un equipo dirigido por Manel Esteller, investigador en epigenética del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge en Barcelona, ​​España, analizaron dos casos extremos: un bebé recién nacido hombre y un hombre de 103 años.

El equipo extrajo ADN de los glóbulos blancos de la sangre tomadas de la sangre del anciano y del  cordón umbilical del bebé y determinaron su patrón de metilación utilizando una nueva técnica llamada secuenciación del genoma completo en bisulfito (WGBS). Con WGBS, el ADN se expone al químico bisulfito sódico, que no tiene ningún efecto sobre citosinas con grupos metilo unidos a ellos, pero convierte a las demás en uracilos. El resultado es un mapa epigenético que muestra exactamente qué sitios presentan metilación en el ADN y cuales no.

El estudio presentado en Proceedings of the National Academy of Sciences, encontró una cantidad significativamente mayor de metilación de la citosina en el recién nacido que en el centenario: el 80.5 por ciento de todos los nucleótidos citosina, en comparación con el 73 por ciento. Para ver un caso intermedio, el equipo también realizó WGBS en el ADN de un sujeto masculino de 26 años de edad, el nivel de metilación fue también intermedio, alrededor del 78 por ciento.

Esteller y sus colegas revisaron entonces las diferencias entre el ADN del recién nacido y del centenario, pero se limitaron a la comparación a las regiones del genoma donde las secuencias de nucleótidos del ADN eran idénticas por lo que sólo las diferencias epigenéticas se destacaron. El equipo identificó cerca de 18,000 regiones diferenciales con metilación (DMR) en el genoma, que abarca muchos tipos de genes. Más de un tercio de los DMR se produjeron en los genes que ya han sido vinculados con el riesgo de cáncer. Además, en el centenario, 87 por ciento de los DMR implicaban la pérdida del grupo metilo, mientras que sólo el 13 por ciento estaba inmerso en la ganancia de uno.

Por último, para ampliar el estudio, el equipo analizó los patrones de metilación de 19 recién nacidos y los 19 personas entre 89 y 100 años de edad. Este análisis confirmó que las personas mayores tienen una menor cantidad de metilación de la citosina que los recién nacidos.

Los autores concluyen que el grado de metilación disminuye de manera acumulativa en el tiempo. Por otra parte, Esteller explica, que en el centenario hay una pérdida de grupos metilo, produciendo que se apaguen los genes, aumentando el riesgo de infección y la diabetes que cuando están activos durante la edad adulta. En contraste, el pequeño número de genes en el centenario de que tenían mayores niveles de metilación eran a menudo los que se habrían tenido que mantener encendidos para proteger contra el cáncer.

El nuevo trabajo es el primero en comparar por completo, todo el genoma de patrones de metilación de ADN en grupos de edades diversas, explica Martin Widschwendter, un oncólogo de la Universidad College de Londres en el Reino Unido que ha estudiado la relación entre la metilación y el cáncer. Widschwendter, quien compara la secuencia de ADN con el "hardware" del genoma y los cambios epigenéticos con el "software", reitera que el equipo de Esteller apoya la investigación anterior que sugiere que en "función de la edad y la exposición del medio ambiente, donde el software acumula defectos" causa "relacionada el cáncer y enfermedades degenerativas".

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