domingo, 12 de noviembre de 2017

¿Qué protege a los elefantes del cáncer?

Los elefantes y otros animales de gran tamaño tienen una menor incidencia de cáncer de lo que se esperaría estadísticamente, lo que sugiere que han desarrollado formas de protegerse contra la enfermedad. Un nuevo estudio revela cómo lo hacen los elefantes: un viejo gen que ya no era funcional se recicló del vasto "depósito de basura del genoma" para aumentar la sensibilidad de las células de elefante al daño del ADN, lo que les permite sacrificar células potencialmente cancerosas antes de que se desarrolle la enfermedad.

En animales pluricelulares, las células atraviesan ciclos de crecimiento y división. En cada división, las células copian todo su genoma, e inevitablemente aparecen algunos errores. Algunas de esas mutaciones pueden conducir al cáncer. Uno podría pensar que los animales con cuerpos más grandes y vidas más largas, por lo tanto, tendrían un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Pero eso no es lo que los investigadores ven cuando comparan especies en una amplia gama de tamaños corporales: la incidencia de cáncer no parece correlacionarse con la cantidad de células en un organismo o su esperanza de vida. De hecho, los investigadores encuentran que los mamíferos más grandes y de mayor vida tienen menos casos de cáncer. En la década de 1970, el epidemiólogo del cáncer Richard Peto, ahora profesor de estadística médica y epidemiología en la Universidad de Oxford, articuló este fenómeno sorprendente, que se conoce como la paradoja de Peto.

Créditos:  Leon F. Cabeiro/Flickr.

El hecho de que los animales más grandes como los elefantes no tengan altas tasas de cáncer sugiere que han desarrollado mecanismos especiales de supresión del cáncer. En 2015, Joshua Schiffman de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah y Carlo Maley de la Universidad Estatal de Arizona encabezaron un equipo de investigadores que demostró que el genoma del elefante tiene alrededor de 20 duplicados extra de p53, un gen supresor tumoral canónico. Siguieron sugiriendo que estas copias adicionales de p53 podrían explicar, al menos en parte, las capacidades mejoradas de supresión del cáncer de los elefantes. Actualmente, Lisa M. Abegglen, una bióloga celular de la Facultad de Medicina de Utah que contribuyó al estudio, lidera un proyecto para averiguar si las copias de p53 tienen diferentes funciones.

Sin embargo, las copias adicionales de p53 no son la única fuente de protección de los elefantes. Un nuevo trabajo dirigido por Vincent Lynch, genetista de la Universidad de Chicago, muestra que los elefantes y sus parientes de cuerpo más pequeño (como los damanes, armadillos y cerdos hormigueros) también tienen copias duplicadas del gen LIF, que codifica el factor inhibidor de la leucemia. Esta proteína de señalización normalmente participa en la fertilidad y la reproducción y también estimula el crecimiento de las células madre embrionarias. Lynch presentó su trabajo en la reunión de la Sociedad Panamericana de Biología Evolutiva del Desarrollo en Calgary en agosto de 2017, y actualmente está publicado en biorxiv.org.

Lynch encontró que los 11 duplicados de LIF difieren entre sí, pero están incompletos: como mínimo, a todos les falta el bloque inicial de información que codifica proteínas, así como una secuencia promotora para regular la actividad del gen. Estas deficiencias sugieren a Lynch que ninguno de los duplicados debería ser capaz de realizar las funciones normales de un gen LIF o incluso ser expresado por las células.

Pero cuando Lynch buscó en las células, encontró transcripciones de ARN de al menos uno de los duplicados, LIF6, que indicaba que debía tener una secuencia promotora en algún lugar para activarlo. Lynch y sus colaboradores descubrieron una secuencia de ADN que parecía un sitio de unión para la proteína p53. Les sugirió que p53 (pero no cualquiera de los duplicados de p53) podría estar regulando la expresión de LIF6. Experimentos posteriores en células de elefante confirmaron esta corazonada.

Para descubrir qué estaba haciendo LIF6, los investigadores bloquearon la actividad del gen y sometieron a las células a condiciones que dañan el ADN. El resultado fue que las células tenían menos probabilidades de autodestruirse a través de un proceso llamado apoptosis (muerte celular programada), que los organismos a menudo usan como un tipo de sistema de control de calidad para eliminar el tejido defectuoso. LIF6 por lo tanto, parece ayudar a erradicar las células potencialmente malignas. Experimentos adicionales indicaron que LIF6 desencadena la muerte celular al crear fugas en las membranas que rodean las mitocondrias, los orgánulos productores de energía vital de las células.

Para conocer más sobre la historia evolutiva de LIF y sus duplicados, Lynch encontró sus contrapartes en los genomas de especies estrechamente relacionadas: manatíes, mamuts y mastodontes extintos. Su análisis sugirió que el gen LIF se duplicó 17 veces y se perdió 14 veces durante la evolución del linaje del elefante. Hyraxes y manatíes tienen duplicados LIF, pero los duplicados p53 aparecen solo en elefantes vivos y extintos, lo que sugiere que las duplicaciones LIF ocurrieron antes en la evolución.

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